支气管哮喘

　　支气管哮喘(简称：哮喘)是一种常见病、多发病，大家熟知而又非常喜爱的著名歌星邓丽君就被哮喘夺去了生命。目前，全球哮喘患者约3亿人，中国哮喘患者约 3000万。哮喘是影响人们身心健康的重要疾病。治疗不及时、不规范，哮喘可能致命，而规范化治疗，当今的治疗手段可使接近80%的哮喘患者疾病得到非常好的控制，工作生活几乎不受疾病的影响。每年5月的第一个周二为世界哮喘日，旨在提醒公众对疾病的认识，提高对哮喘的防治水平。　　发病原因　　哮喘发病的危险因素包括宿主因素(遗传因素)和环境因素两个方面。 遗传因素在很多患者身上都可以体现出来，比如绝大多数患者的亲人(有血缘关系、近三代人)当中，都可以追溯到有哮喘(反复咳嗽、喘息)或其他过敏性疾病(过敏性鼻炎、特应性皮炎)病史。大多数哮喘患者属于过敏体质，本身可能伴有过敏性鼻炎和/特应性皮炎，或者对常见的经空气传播的变应原(螨虫、花粉、宠物、霉菌等)、某些食物(坚果、牛奶、花生、海鲜类等)、药物过敏等。　　发病机制　　哮喘的发病机制包括：目前还不完全清楚，包括：变态反应、气道慢性炎症、气道高反应性、气道神经调节失常、遗传机制、呼吸道病毒感染、神经信号转导机制和气道重构及其相互作用等。　　哮喘急性发作时的分级　　哮喘急性发作是指喘息、气促、咳嗽、胸闷等症状突然发生，或原有症状急剧加重，常有呼吸困难，以呼气流量降低为其特征，常因接触变应原、刺激物或呼吸道感染诱发。其程度轻重不一，病情加重，可在数小时或数天内出现，偶尔可在数分钟内即危及生命，故应对病情作出正确评估，以便给予及时有效的紧急治疗。如果患者出现休息时即气短、端坐呼吸、讲话单个字、大汗淋漓、呼吸次数超过每分钟30次、心率超过每分钟120次、吸入支气管扩张剂(沙丁胺醇气雾剂)后作用持续时间小于2小时、未吸氧时动脉氧分压低于60mmHg或动脉二氧化碳分压大于45mmHg或氧饱和度不超过 90%等，这些症状或辅助检查指标只要符合一项或一项以上，就说明患者病情严重，需高度重视，应尽快开始快速、有效的治疗。　　临床表现　　疾病症状　　哮喘患者的常见症状是发作性的喘息、气急、胸闷或咳嗽等症状，少数患者还可能以胸痛为主要表现，这些症状经常在患者接触烟雾、香水、油漆、灰尘、宠物、花粉等刺激性气体或变应原之后发作，夜间和(或)清晨症状也容易发生或加剧。很多患者在哮喘发作时自己可闻及喘鸣音。症状通常是发作性的，多数患者可自行缓解或经治疗缓解。　　很多哮喘患者在确诊之前常常经历很长时间的误诊过程，被诊断为慢性支气管炎、咽炎等，由于错误的诊断导致治疗方案的错误，不仅延误治疗，给患者造成身体上的痛苦，也给患者带来精神上、心理上的痛苦，经济上的付出也白白浪费掉。并且他们会经常使用抗生素，由于抗生素对哮喘病没有治疗作用，反复使用容易造成耐药。当然合并细菌感染时，抗生素会有效。　　疾病危害　　哮喘患者若出现严重急性发作，救治不及时时可能致命。控制不佳的哮喘患者对日常工作及日常生活都会发生影响，可导致误工、误学，导致活动、运动受限，使生命质量下降，并带来经济上的负担及对家人的生活发生负面影响。　　哮喘反复发作可导致慢性阻塞性肺疾病、肺气肿、肺心病、心功能衰竭、呼吸衰竭等并发症。　　诊断鉴别　　辅助检查　　1、肺功能检查：哮喘控制水平的患者其肺通气功能多数在正常范围。在哮喘发作时，由于呼气流速受限，表现为第一秒用力呼气量(FEV1)，一秒率(FEV1/FVC%)、最大呼气中期流速(MMER)、呼出50%与75%肺活量时的最大呼气流量(MEF50%与MEF75%)以及呼气峰值流量(PEFR)均减少。可有用力肺活量减少、残气量增加、功能残气量和肺总量增加，残气占肺总量百分比增高。经过治疗后可逐渐恢复。　　肺功能检查对确诊哮喘非常有帮助，是评价疾病严重程度的重要指标，同时也是评价疗效的重要指标。哮喘患者应定期复查肺功能检查。日常监测PEF有助于评估哮喘控制程度。　　2、痰嗜酸粒细胞或中性粒细胞计数：可评估与哮喘相关的气道炎症。　　3、呼出气NO(FeNO)浓度测定：也可作为哮喘时气道炎症的无创性标志物。痰液嗜酸粒细胞和FeNo检查有助于选择最佳哮喘治疗方案。　　4、变应原(即过敏原)检查：可通过变应原皮试或血清特异性IgE测定证实哮喘患者的变态反应状态，以帮助了解导致个体哮喘发生和加重的危险因素，也可帮助确定特异性免疫治疗方案。　　5、胸部x线检查：缓解期哮喘多无明显异常，哮喘发作时可见两肺透亮度增加，呈过度充气状态。如并发呼吸道感染，可见肺纹理增加及炎症性浸润阴影。同时要注意肺不张、气胸或纵隔气肿等并发症的存在。　　诊断标准　　1. 反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、物理、化学性刺激以及病毒性上呼吸道感染、运动等有关。　　2. 发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。　　3. 上述症状和体征可经治疗缓解或自行缓解。　　4. 除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。　　5. 临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)，应至少具备以下1项肺功能试验阳性：(1)支气管激发试验或运动激发试验阳性;(2)支气管舒张试验阳性FEV1增加≥12%，且FEV1增加绝对值≥200 ml;(3)呼气流量峰值(PEF)日内(或2周)变异率≥20 %。　　符合1～4条或4、5条者，可以诊断为哮喘。　　鉴别诊断　　1、慢性阻塞性肺疾病：该疾病多见于具有长期吸烟史及(或)环境职业污染接触史者，中老年男性居多。常见症状为长期咳嗽、咳痰，喘息、胸闷，活动后呼吸困难，疾病急性发作时或疾病进入晚期、严重阶段，患者静息状态下即可能出现呼吸困难。在疾病的临床过程中，特别在较重患者，可能会发生体重下降、食欲减退、外周肌肉萎缩和功能障碍、精神抑郁和(或)焦虑等全身性症状。合并感染时可咳血痰或咯血。其特征为气流受限不完全可逆(不同于哮喘，哮喘是可逆性气流受限)，呈进行发展。确诊需要肺功能检查：吸入支气管舒张剂后，FEV1/FVC<70%。　　2、心源性哮喘：常见于有器质性心脏病基础的老年患者发生急性左心功能衰竭时。发作时的症状与哮喘发作类似。心脏病科包括冠心病、风湿性心脏病、高血压性心脏病等。科咳出粉红色泡沫状痰液。胸部X线检查和心脏超声检查科发现心脏增大、左心室射血分数降低等。　　3、大气道肿瘤或异物：气管或主支气管内发生肿瘤病变时，由于大气道梗阻，患者可能出现呼吸困难、喘鸣音等，但是对支气管扩张剂的反应差，胸部CT、肺功能检查、气管镜检查等可提供相关诊断依据。笔者曾见到类似病例，之前被误诊为哮喘很久，使用治疗哮喘药物无效，延误了疾病的最佳治疗时机。　　4、其他少见疾病：如变态反应性支气管肺曲菌病、变应性肉芽肿性血管炎、嗜酸粒细胞性肺浸润等，症状与哮喘类似，但按照哮喘治疗效果很差。这时需要进行一些必要的辅助检查，如经气管镜检查进行分泌物细胞分类及肺活检、外周血嗜酸粒细胞计数、血清总IGE 及霉菌特异性IgE抗体、抗中性粒细胞胞浆抗体、胸部CT及鼻窦CT、肺功能检查等，甚至必要时需要进行开胸肺活检、肾活检、肌电图等检查。明确诊断才能得到正确的治疗。　　疾病治疗　　哮喘是一种对患者及其家庭和社会都有明显影响的慢性疾病。气道炎症几乎是所有类型哮喘的共同特征，也是临床症状和气道高反应性的基础。气道炎症存在于哮喘的所有时段。虽然哮喘目前尚不能根治，但以抑制炎症为主的规范治疗能够控制哮喘临床症状。国际一项研究表明，经氟替卡松/沙美特罗固定剂量升级和维持治疗，哮喘控制率接近80%。尽管从患者和社会的角度来看，控制哮喘的花费似乎很高，而不正确的治疗哮喘其代价会更高。　　哮喘治疗应采取综合治疗手段，包括：避免接触过敏原及其他哮喘触发因素，规范化的药物治疗，特异性免疫治疗及患者教育。　　常用药物简介　　治疗哮喘的药物可以分为控制药物和缓解药物。　　控制药物：是指需要长期每天使用的药物。这些药物主要通过抗炎作用使哮喘维持临床控制，其中包括吸入糖皮质激素(简称激素)全身用激素、白三烯调节剂、长效β2-受体激动剂(长效Β2-受体激动剂，须与吸入激素联合应用)、缓释茶碱、抗IgE抗体及其他有助于减少全身激素剂量的药物等;　　缓解药物：是指按需使用的药物。这些药物通过迅速解除支气管痉挛从而缓解哮喘症状，其中包括速效吸入β2-受体激动剂、全身用激素、吸入性抗胆碱能药物、短效茶碱及短效口服β2-受体激动剂等。　　1、激素　　激素是最有效的控制气道炎症的药物。给药途径包括吸入、口服和静脉应用等，吸入为首选途径。　　(1)吸入给药: 吸入激素的局部抗炎作用强;通过吸气过程给药,药物直接作用于呼吸道,所需剂量较小。通过消化道和呼吸道进入血液药物的大部分被肝脏灭活,因此全身性不良反应较少。　　研究结果证明吸入激素可以有效减轻哮喘症状、提高生命质量、改善肺功能、降低气道高反应性、控制气道炎症，减少哮喘发作的频率和减轻发作的严重程度，降低病死率。多数成人哮喘患者吸入小剂量激素即可较好的控制哮喘。　　吸入激素在口咽部局部的不良反应包括声音嘶哑、咽部不适和念珠菌感染。吸药后及时用清水含漱口咽部，选用干粉吸入剂或加用储雾器可减少上述不良反应。目前有证据表明成人哮喘患者每天吸入低至中剂量激素，不会出现明显的全身不良反应。长期高剂量吸入激素后可能出现的全身不良反应包括皮肤瘀斑、肾上腺功能抑制和骨密度降低等。　　临床上常用的吸入激素包括二丙酸倍氯米松、布地奈德、丙酸氟替卡松等。　　(2)溶液给药:布地奈德溶液经以压缩空气为动力的射流装置雾化吸入,对患者吸气配合的要求不高,起效较快,适用于轻中度哮喘急性发作时的治疗。　　(3)口服给药:适用于中度哮喘发作、慢性持续哮喘吸入大剂量吸入激素联合治疗无效的患者和作为静脉应用激素治疗后的序贯治疗。一般使用半衰期较短的激素(如泼尼松、泼尼松龙或甲泼尼龙等)。对于激素依赖型哮喘,可采用每天或隔天清晨顿服给药的方式,以减少外源性激素对下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制作用。泼尼松的维持剂量最好每天≤10 mg。　　长期口服激素可以引起骨质疏松症、高血压、糖尿病、下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制、肥胖症、白内障、青光眼、皮肤菲薄导致皮纹和瘀癍、肌无力。对于伴有结核病、寄生虫感染、骨质疏松、青光眼、糖尿病、严重忧郁或消化性溃疡的哮喘患者,全身给予激素治疗时应慎重并应密切随访。长期甚至短期全身使用激素的哮喘患者可感染致命的疱疹病毒应引起重视，尽量避免这些患者暴露于疱疹病毒是必要的。　　尽管全身使用激素不是一种经常使用的缓解哮喘症状的方法，但是对于严重的急性哮喘是需要的，因为它可以预防哮喘的恶化、减少因哮喘而急诊或住院的机会、预防早期复发、降低病死率。推荐剂量：泼尼松龙30～50 mg/日，5～10 日。具体使用要根据病情的严重程度，当症状缓解或其肺功能已经达到个人最佳值，可以考虑停药或减量。　　(4)静脉给药:严重急性哮喘发作时,应经静脉及时给予琥珀酸氢化可的松(400～1 000 mg/日)或甲泼尼龙(80～160 mg/日) 。无激素依赖倾向者,可在短期(3～5 日) 内停药;有激素依赖倾向者应延长给药时间,控制哮喘症状后改为口服给药,并逐步减少激素用量。　　2、β2-受体激动剂　　可通过舒张气道平滑肌、降低微血管的通透性、增加气道上皮纤毛的摆动等,缓解哮喘症状。　　(1)短效β2-受体激动剂: 常用的药物如沙丁胺醇和特布他林等。　　吸入给药: 通常在数分钟内起效,疗效可维持数小时,是缓解轻至中度急性哮喘症状的首选药物,也可用于运动性哮喘。沙丁胺醇：哮喘发作时每次吸入100～200μg，或特布他林250～500μg,必要时每20 分钟 重复1 次。1 h后疗效不满意者应向医生咨询或去急诊。这类药物应按需间歇使用,不宜长期、单一使用,也不宜过量应用,否则可引起骨骼肌震颤、低血钾、心律紊乱等不良反应。使用量过多说明疾病急性发作，或日常控制治疗方案强度不够，需要加强。压力型定量手控气雾剂和干粉吸入装置吸入短效β2-受体激动剂不适用于重度哮喘发作，其溶液(如沙丁胺醇、特布他林)经雾化泵吸入适用于轻至重度哮喘发作。　　口服给药:若没有吸入剂型的短效β2-受体激动剂，可短期内使用口服剂型替代，如沙丁胺醇、特布他林、丙卡特罗片等,通常在服药后15～30 分钟 起效,疗效维持4～6 h。如沙丁胺醇2～4 mg ,特布他林1.25～2.5 mg,每天3次;丙卡特罗25～50μg,每天2次。使用虽较方便,但心悸、骨骼肌震颤等不良反应比吸入给药时明显。缓释剂型和控释剂型的平喘作用维持时间可达8～12 h,特布他林的前体药班布特罗的作用可维持24 h ,可减少用药次数,适用于夜间哮喘患者的预防和治疗。　　贴剂给药:为透皮吸收剂型。现有产品有妥洛特罗(tulobuterol)，分为0.5 mg、1 mg、2 mg 3种剂量。由于采用结晶储存系统来控制药物的释放，药物经过皮肤吸收，因此可以减轻全身不良反应，每天只需贴敷1次，效果可维持24 h。使用方法简单。　　(2)长效β2-受体激动剂: 不推荐长期单独使用长效Β2-受体激动剂。这类药物舒张支气管平滑肌的作用可维持12 h以上。沙美特罗:经气雾剂或碟剂装置给药,给药后30 分钟 起效,平喘作用维持12 h 以上。推荐剂量50μg,每天2 次吸入。福莫特罗:经吸入装置给药,给药后3～5 分钟 起效,平喘作用维持8～12 h以上。平喘作用具有一定的剂量依赖性,推荐剂量4.5～9μg,每天2 次吸入。吸入长效Β2-受体激动剂适用于哮喘(尤其是夜间哮喘和运动诱发哮喘) 的预防和治疗。福莫特罗因起效迅速,可按需用于哮喘急性发作时的治疗。　　近年来推荐联合吸入激素和长效Β2-受体激动剂治疗哮喘。这两者具有协同的抗炎和平喘作用,可获得相当于(或优于)应用加倍剂量吸入激素时的疗效,并可增加患者的依从性、减少较大剂量吸入激素引起的不良反应,尤其适合于中至重度持续哮喘患者的长期治疗。　　3、白三烯受体拮抗剂　　本品可减轻哮喘症状、改善肺功能、减少哮喘的恶化。轻症哮喘患者科单独使用该类药物，但其作用不如吸入激素,中重度哮喘患者可将此类药物作为联合治疗中的一种药物。本品可减少中至重度哮喘患者每天吸入激素的剂量,并可提高吸入激素治疗的临床疗效，联用本品与吸入激素的疗效比联用吸入长效Β2-受体激动剂与吸入激素的疗效稍差。　　本品服用方便。尤适用于阿司匹林哮喘、运动性哮喘和伴有过敏性鼻炎哮喘患者的治疗。本品使用较为安全。　　孟鲁司特钠：10 mg,每天1次;扎鲁司特：20 mg,每天2次;异丁司特10 mg,每天2次。　　4、茶碱：具有舒张支气管平滑肌作用,并具有强心、利尿、扩张冠状动脉、兴奋呼吸中枢和呼吸肌等作用。低浓度茶碱具有抗炎和免疫调节作用。　　口服给药:包括氨茶碱和控(缓)释型茶碱。用于轻至中度哮喘发作和维持治疗。一般剂量为每天6～10 mg/kg。口服控(缓)释型茶碱后昼夜血药浓度平稳,平喘作用可维持12～24 h,尤适用于夜间哮喘症状的控制。联合应用茶碱、激素和抗胆碱药物具有协同作用。但本品与β2-受体激动剂联合应用时,易出现心率增快和心律失常,应慎用并适当减少剂量。药物血清内浓度过高，易引起药物中毒。　　静脉给药: 作为症状缓解药，在治疗重症哮喘时静脉使用茶碱在舒张支气管，与足量使用的快速β2-受体激动剂对比，没有任何优势。使用方法：氨茶碱加入葡萄糖溶液中,缓慢静脉注射(注射速度不宜超过0.25 mg·kg-1·分钟-1)或静脉滴注。负荷剂量为4～6 mg/kg,维持剂量为0.6～0.8 mg·kg-1·h-1。多索茶碱的作用与氨茶碱相同,但不良反应较轻。　　5、抗胆碱药物　　吸入抗胆碱药物如溴化异丙托品、溴化氧托品和噻托溴铵等,其舒张支气管的作用比β2-受体激动剂弱,起效也较慢,但长期应用不易产生耐药,对老年人的疗效不低于年轻人。本品与β2-受体激动剂联合应用具有协同、互补作用。　　溴化异丙托品气雾剂：常用剂量为20～40μg,每天3～4次;经雾化泵吸入溴化异丙托品溶液的常用剂量为50～125μg,每天3～4次。　　本品对有吸烟史的老年哮喘患者较为适宜,但对妊娠早期妇女和患有青光眼或前列腺肥大的患者应慎用。　　6、抗IgE治疗　　抗IgE单克隆抗体可应用于血清IgE水平增高的哮喘患者。目前它主要用于经过吸入糖皮质激素和长效Β2-受体激动剂联合治疗后症状仍未控制的严重哮喘患者。目前在11～50岁的哮喘患者的治疗研究中尚没有发现抗IgE治疗有明显不良反应，但因该药临床使用的时间尚短，其远期疗效与安全性有待进一步观察。价格昂贵也使其临床应用受到限制。　　7、变应原特异性免疫疗法(SIT)　　通过皮下或舌下含服给予常见吸入变应原提取液(如尘螨、猫毛、豚草等),可减轻哮喘症状和降低气道高反应性，适用于变应原明确但难以避免的哮喘患者。有证据显示，该治疗方法可减少常用哮喘药物(包括激素类药物)的剂量，改善哮喘症状，降低气道高反应性，降低过敏性鼻炎患者未来发生哮喘的危险性，减少未来新的过敏原种类，远期效果可节约医疗经费。　　哮喘患者应用此疗法应严格在医师指导下、在有资质的医疗单位进行。