项目名称：活络益脑法(方)及其演变方药治疗慢性脑供血不足的神经保护作用及其机制研究

　　一、推荐单位：北京中医药大学东方医院

　　二、项目简介：

　　本项目在继承中医脑络病理论的基础上，归纳总结出慢性脑供血不足“肾虚髓减，痰瘀阻络，络损髓伤”的中医病机，在此基础上进行了一系列的理论和临床研究。研究发现慢性脑供血不足是一类虚实夹杂的疾病，病机多以髓亏、气虚、血虚为本，痰浊、瘀血为标。本团队结合既往经验选用活络益脑及其演变方药治疗此类疾病，通过症状评分量表、MMSE以及MoCA进行治疗前后自身对照评价，部分患者结合SPECT或CTP进行治疗前后脑灌注对比，研究结果提示活络益脑及其演变方药治疗慢性脑供血不足临床疗效显著。

　　在前期临床研究的基础上，我团队进一步展开动物实验，研究活络益脑及其演变方药治疗慢性脑供血不足的作用机制。研究发现：

　　1.活络益脑方通过抑制小胶质细胞由M2向M1型的转化，促进神经元的可塑性和白质的髓鞘再生，从而缓解慢性脑低灌注引起的认知功能损伤。

　　2.活络益脑方君药蒺藜提取物制剂(心脑舒通胶囊)可以通过促进神经元重塑及调节小胶质细胞表型减轻慢性脑缺血导致的记忆损伤。

　　3.活络益脑演变方药(天葛定眩方)可抑制局灶性不完全脑缺血模型大鼠前庭核血流的减少，改善缺血脑组织的能量代谢，减轻脑组织的氧化应激损伤，抑制NO介导的炎症反应，改善缺血所致的微血管内充血程度，减少神经元变性和丢失，产生保护缺血脑组织的作用。

　　4. 活络益脑演变方药(滋肾化痰方)通过激活CREB/PGC-1α通路，促进线粒体生物合成，增加线粒体结构稳定性，提高线粒体功能，从而改善AD大鼠脑组织能量代谢，增加能量供应，提高大鼠的记忆能力。

　　本项目共发表论文19篇，3篇英文，均被SCI引用;16篇中文，均为核心期刊论文;其中7篇被引用23次;培养硕士、博士研究生4名;团队成员就本项目相关研究积极参加各种学术交流活动30余次，大会发言3次;成果被北京地区多家医院推广应用，提高了慢性脑供血不足的临床诊疗及防治水平，产生了良好的经济和社会效益;申请专利1项，成果转让1项。

　　三、主要完成单位及推广贡献：

　　主要完成单位：北京中医药大学东方医院

　　第二完成单位：首都医科大学宣武医院

　　推广贡献：研究成果通过北京1+N+X学术交流活动，多次参与并开展慢性脑供血不足中西医结合治疗论坛，与县区中医医院的青年医师进行交流以及培训工作，对提高医护群体对慢性脑供血不足相关疾病的认识和防治意识，起到了一定的促进作用。此外，我团队掌握国内外先进的实验室技术，曾开展脑血管病实验方法学习班，培训慢性脑供血不足大鼠的模型制备等实验动物学方法，为该病的基础研究提供了广泛的技术支持。目前，活络益脑及其演变方应用于北京中医药大学东方医院(方庄院区及南院区、西院区)、首都医科大学宣武医院、北京中西医结合医院、北京市回民医院、平谷区中医院、北京市门头沟中医院等多家单位，均取得较好的疗效，产生了较好的经济和社会效益。

　　四、代表性论文专著目录

　　1. Wang L, Tao Z, Zhao H, Wang R, Li L, Luo Y, Chen Z. Huoluo Yinao decoction mitigates cognitive impairments after chronic cerebral hypoperfusion in rats. Journal of Ethnopharmacology. 238. 111846. 10.1016/j.jep.2019.111846.

　　2.Wang L, Wang R, Chen Z, Zhao H, Luo Y.Xinnao Shutong Modulates the Neuronal Plasticity Through Regulation of Microglia/Macrophage Polarization Following Chronic Cerebral Hypoperfusion in Rats. Front Physiol, 2018 May 15;9:529.

　　3.Yanjie G , Yifo W , Yuqing W , et al. Lycium Barbarum: A Traditional Chinese Herb and A Promising Anti-Aging Agent[J]. Aging and Disease, 2017, 8(6):778-.

　　4.李楠楠,陈志刚,张娜. 慢性脑供血不足中西医再认识[J]. 河北中医,2013,02:280-282.

　　5.李楠楠,陈志刚,孟繁兴,任珊,蔡英丽,李学军,刘佳霖. 慢性脑供血不足中医证候学特点研究[J]. 中国医药导报,2018,36:135-139.

　　6. 李楠楠,陈志刚,蔡英丽,周新健,唐嫄,张娜. 慢性脑供血不足患者脑血流量变化与中医证候分布的研究[J]. 河北中医,2014,04:530-532.

　　7. 张娜,唐媛,李楠楠,陈志刚. 30例慢性脑循环不全证候分布系统综述[J]. 实用中医内科杂志,2015,02:7-8.

　　8.李楠楠,蔡英丽,孟繁兴,任珊,李学军,武洋,陈志刚. 应用单光子发射计算机断层成像术评价慢性脑供血不足患者脑血流特点及中药活络益脑方的疗效[J]. 河北中医,2018,05:699-702.

　　9.张娜,陈志刚,唐媛,李楠楠. 益肾填精颗粒对慢性脑供血不足患者认知功能的影响[J]. 世界中西医结合杂志,2016,01:57-59.

　　10.王丽晔,陈路,李学军,陈志刚.天葛定眩颗粒对椎-基底动脉供血不足性眩晕的疗效观察[J].世界中医药,2015,10(10):1512-1514.

　　11.王丽晔,林参,赵海苹,张陈诚,闫峰,陈志刚,王荣亮,王宁群,罗玉敏. 大鼠慢性脑缺血认知、情绪及小胶质细胞的变化[J]. 首都医科大学学报,2014,06:741-747.

　　12.王丽晔,陈志刚,罗玉敏.动物慢性脑缺血模型的研究现状[J].中国比较医学杂志,2014,24(04):67-73.

　　13.王丽晔. 褚实子对大鼠慢性脑供血不足的保护作用[A]. 中国中西医结合学会神经科专业委员会.第十一次中国中西医结合神经科学术会议论文汇编[C].中国中西医结合学会神经科专业委员会:中国中西医结合学会,2015:1.

　　14.张娜,唐媛,李楠楠,陈志刚. 30例慢性脑循环不全证候分布系统综述[J]. 实用中医内科杂志,2015,02:7-8.

　　15.中药活络益脑方治疗慢性脑供血不足的临床疗效研究(已录用未见刊)

　　16.张娜. 地黄饮子对AD的治疗作用及调节CREB/PGC-1α通路改善线粒体功能的机制研究[D].北京中医药大学,2017.

　　17.唐嫄. 益肾填精法治疗慢性脑供血不足的临床研究[D].北京中医药大学,2013.

　　18.王丽晔. 活络益脑方对慢性脑供血不足的治疗作用及机制研究[D].北京中医药大学,2016.

　　19.王雨晴. 活络益脑方治疗单侧颈内动脉狭窄相关慢性脑缺血的临床疗效观察[D].北京中医药大学,2018.

　　五、主要知识产权证明目录

　　1.发明专利，一种治疗血管性眩晕的中药组合物(专利号ZL：2013 1 0056651.8)

　　七、主要完成人情况

　　1. 陈志刚，主任医师，教授，北京中医药大学东方医院。本项目的总决策人，提出了本项目的研究方法，后进行项目组织并协调项目实施，在研究期间对研究的各类阶段性结果进行了验证，并指导项目的优化，对项目进行了整体评价。

　　2.罗玉敏，研究员，教授，首都医科大学宣武医院。本项目总负责人，提出了本项目的总体研究思路，在项目的实验研究方面贡献了指导性的意见，并取得了良好效果。

　　3.李楠楠，主治中医师，北京中医药大学东方医院。本项目临床研究部分负责人，对临床研究思路进行整体设计和监管，证实了中药活络益脑及其演变方在临床治疗中的疗效，取得一定成果。

　　4.王丽晔，主治医师，北京市回民医院。本项目实验研究部分总协调人和项目分管负责人之一，在项目的实验研究中进行总体协调，负责项目中动物实验部分实施工作。实验证实了中药活络益脑方及其主要成分在治疗慢性脑缺血的疗效，并证实其对小胶质细胞极化的调节作用。

　　5.赵海苹，副研究员，首都医科大学宣武医院。本项目实验部分技术指导。设计动物实验研究思路，对实验过程进行技术指导和监管。

　　6.陈路，主治医师，北京中医药大学东方医院。本项目活络益脑演变方临床研究设计及负责人之一。设计了部分临床研究思路，证实了活络益脑演变方——天葛定眩颗粒的临床疗效，取得了一定的研究成果。

　　7.张娜，主治医师，北京中医药大学东方医院。本项目活络益脑演变方临床及实验研究设计及负责人之一。证实了活络益脑演变方治疗慢性脑缺血认知障碍的疗效，取得了一定的研究成果。

　　8.李学军，副主任医师，北京中医药大学东方医院。本项目活络益脑演变方临床研究设计及负责人之一。证实了活络益脑演变方——天葛定眩颗粒的临床疗效，取得了一定的研究成果。与陈志刚共同为发明专利——一种治疗血管性眩晕的中药组合物(专利号ZL：2013 1 0056651.8)所有人。

　　9.蔡英丽，副主任医师，北京中医药大学东方医院。本项目部分临床研究设计思路及负责人之一，对活络益脑方临床疗效进行了评价。

　　10.王乐，副主任医师，北京中医药大学东方医院。本项目研究成果推广人之一，对项目研究成果的推广起到重要作用。

　　10.高芳，副主任医师，北京中医药大学东方医院。本项目研究成果推广人之一，对项目研究成果的推广起到重要作用。

　　11.孟繁兴，副主任医师，北京中医药大学东方医院。本项目研究成果推广人之一，对项目研究成果的推广起到重要作用。

　　12.任珊，主治医师，北京中医药大学东方医院。本项目临床研究主要实施者和重要参与者，对活络益脑及其演变方的疗效及作用机制研究进行了相关研究，取得了一定成效。

　　13.高燕洁，主治医师，北京中医药大学东方医院。本项目临床研究主要实施者和重要参与者，对活络益脑及其演变方的疗效及作用机制研究进行了相关研究，取得了一定成效。

　　14.王雨晴，博士研究生，北京中医药大学东方医院。本项目临床研究及实验研究主要实施者和重要参与者，对活络益脑及其演变方的疗效及作用机制研究进行了相关研究，取得了一定成效。