近日，北京中医药大学东方医院胡凯文教授、周天副教授和中科院理化技术研究所饶伟教授团队联合在《Materials Horizons》上以“Autologous Cancer Cryoablation Mediated Nanovaccine Augments Systematic Immunotherapy”为题，在线发表了关于黄芪多糖纳米肿瘤疫苗联合冷冻消融治疗癌症的研究论文（IF=15.717，JCR 1区，中科院1区），展示了黄芪多糖纳米肿瘤原位疫苗用于癌症治疗的突破性成果。团队创新性地合成中药纳米肿瘤原位疫苗，利用微创冷消融手术后肿瘤碎片作为自体抗原，靶向淋巴结，激活机体肿瘤抗原特异性免疫，从而以局部治疗引发系统性抗癌免疫效应，为晚期癌症患者带来新的希望。这也是对中医理论“卫行脉外”在癌症治疗领域的新诠释。该研究得到了国家自然科学基金项目和国家重点研发计划项目的资助。

　　晚期癌症患者常因远端转移问题，失去根治机会，大幅缩短了预期寿命。近年，随着局部消融手术在肿瘤临床的广泛应用，极少部分患者在局部消融手术后出现远端肿瘤（非消融灶）的缩小，这就是所谓的“远端效应”。这可以认为是一种免疫效应，但总体上其发生率极低。如何大幅提升远端效应发生的概率，从而增加癌症患者生存期？这是一个迫切的临床需求，也是一个重大的科学问题。如何解决？自体肿瘤原位疫苗可能是一种新思路。它能准确地将病人自身的肿瘤特异性抗原和免疫佐剂传递给抗原提呈细胞（主要是树突状细胞，DCs），从而诱导抗原特异性免疫反应，引发远端效应，达到“牵一发而动全身”的治疗目的。

　　中医学自《黄帝内经》始，即有“营在脉中，卫在脉外，营周不休”的理论。历代认为，卫气司卫外功能，属于阳气的一种，生于水谷，行于脉外，具有温养、护卫、防御等重要功能。在中医肿瘤临床，扶正为主、提升卫气功能为各派医家认同。如何更加精准地实现扶正、提升护卫功能，一直为临床研究者探索。

　　该联合团队长期从事冷冻消融治疗肿瘤的临床及基础研究，曾共同开展了国际首台冷热复合治疗系统的临床实验。在此最新工作中，该团队总结了数十年冷冻消融临床研究，为促进和强化冷冻消融的“远端效应”， 同时结合中药免疫佐剂特点，以中医肿瘤临床最为常用的补气药黄芪为切入点，设计了高效抓取冷冻消融碎片的纳米肿瘤疫苗，提出了黄芪多糖纳米肿瘤疫苗与冷冻消融手术联合应用的癌症治疗模式，该方法除对局部肿瘤进行有效杀伤外，同时具有激活全身的肿瘤抗原特异性免疫、抑制远端及转移瘤体生长的重要作用。

工作思路示意图

　　在这项工作中，该团队设计的黄芪多糖纳米肿瘤疫苗，通过表面修饰后，可吸附冷冻消融后的肿瘤碎片（抗原），靶向呈递至淋巴结中，在树突状细胞内部通过PH响应释放肿瘤抗原及黄芪多糖以激活抗原特异性的全身免疫治疗。研究者通过对粒径的控制可有效地阻止纳米颗粒被血液代谢，更多AMNPs进入淋巴管回流进而进入瘤周淋巴结。该纳米材料具有卓越的肿瘤抗原吸附能力，可被DC细胞吞噬，并具有溶酶体逃逸功能，可有效地促进DC细胞成熟，并具有很好的生物安全性。研究者通过小动物活体成像技术，充分证实了AMNPs在活体内的代谢及淋巴结靶向功能，以及冷冻消融可以延缓AMNPs在肿瘤区域的代谢，可望增加肿瘤抗原的吸附。

活体实验

　　在双侧Lewis肺癌肿瘤模型中，AMNPs介导的冷冻消融可以明显地使原发肿瘤消退，肿瘤生长抑制率为100%，复发率为0%（30天）和16.67%（60天），抑制未经治疗的远端肿瘤生长（与生理盐水组相比减少约3.84倍），并最终提高长期生存率（83.33 %）。研究者还利用流式细胞术，充分证实了该联合疗法可增加消融病灶与远端病灶中CD8+T及MHC-II+DC细胞的浸润，降低肿瘤微环境中免疫抑制细胞的数量（MDSCs，Tregs），并通过转录组学检测初步探讨了联合治疗的潜在作用机制。最后，研究者利用OVA特异性四聚体，在LLC-OVA双瘤小鼠模型中检验了肿瘤抗原特异性免疫的激活情况，结果提示在脾脏和淋巴组织中，肿瘤抗原特异性CD8+T细胞及MHC-I+DC的数量均显著增加。

　　综上，该团队受中医理论启发，开发了一种可靶向淋巴结的黄芪多糖纳米肿瘤原位疫苗，在与冷冻消融联合应用的情况下，可实现肿瘤抗原特异性免疫激活，有效抑制了远端及转移瘤体生长，重塑了远端肿瘤区域的免疫微环境。该工作首次提出了肿瘤疫苗与冷冻消融联合的应用策略，创新性制备了与冷冻消融适配的黄芪多糖纳米肿瘤疫苗，具有重大临床应用前景。

　　北京中医药大学研究生院于中阳博士和中科院理化所汪达伟博士为本论文共同第一作者，北京中医药大学东方医院周天副教授、中科院理化技术研究所饶伟教授和北京中医药大学东方医院胡凯文教授为本论文共同通讯作者。

　　原文链接：DOI：10.1039/d3mh00092c

　　供稿：周天，饶伟，于中阳

　　审核：胡凯文